식품의약품안전처(김강립 처장)는 아스트라제네카社의 코로나19 백신 품목허가 진행 상황에 대해 다음과 같이 설명합니다.
1. 코로나19 백신 허가·심사 진행 상황
식약처는 ㈜한국아스트라제네카의 ‘아스트라제네카코비드-19 백신주’의 임상시험 결과에 대하여 ‘코로나19 백신 안전성·효과성 검증 자문단’(이하 검증 자문단) 회의를 1월 31일(일) 개최했습니다.
검증 자문단은 중앙약사심의위원회 자문에 앞서 식약처가 다양한 전문가들로부터 임상·비임상·품질 등 분야에 대한 자문 의견을 수렴하는 절차로서
이번 검증 자문단 회의에는 감염내과 전문의, 백신 전문가 및 임상 통계 전문가 등 8명이 참석했습니다.
2. 임상시험 결과
<< 개요 >>
제출된 임상시험자료는 영국 2건(1/2상, 2/3상), 브라질 1건(3상) 및 남아프리카공화국 1건(1/2상) 등 총 4건으로, 효과성 평가는 영국(2/3상)과 브라질(3상)에서 수행된 2건, 안전성 평가는 4건의 임상시험 결과를 통합하여 분석했습니다.
<< 효과성 >>
(예방효과) 효과성 분석에 포함된 임상시험 대상자는 코로나19 바이러스 음성인 만 18세 이상의 성인 8,895명(백신군 4,440명, 대조군 4,455명)으로 표준용량 2회를 투여받았습니다.
* 표준용량 : 5*1010 virus particle(허가신청 용량)
임상시험에 참여한 대상군의 특성을 분석한 결과, 평균 연령은 42.2세로 비만·심혈관계·호흡기계 등에 기저질환이 있는 사람은 37%(3,281명), 만 65세 이상 고령자는 7.4%(660명) 포함됐습니다.
예방효과는 백신과 대조약물1)을 2회 투여한 후 15일째부터 각 군에서 발생한 코로나19 감염 환자의 비율을 비교·분석했으며, 고열·기침 등 1가지 이상의 임상증상2)이 발현되고 코로나19 바이러스 검사결과3) 양성이 확인된 경우 감염이 확진된 것으로 정의했습니다.
1) 대조약물 : 수막구균 백신 또는 위약
2) 임상증상 : 고열(37.8℃이상), 기침, 호흡가쁨, 후각상실/미각소실
3) 바이러스검사 : RT-PCR(역전사 중합효소 연쇄반응 분자진단법, Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) 또는 NAAT(핵산증폭검사, Nucleic acid amplification test) 활용
평가결과, 코로나19로 확진 받은 사람은 백신군 27명, 대조군 71명으로 약 62%의 예방효과를 나타냈으며, 이는 WHO 등 코로나19 백신 효과평가와 관련된 국내외 기준(예방효과 50% 이상)을 만족하는 결과입니다.
* 총 대상자(저용량·표준용량 포함)는 총 1만 1,636명(시험군 5,807명, 대조군 5,829명)으로 약 70% 예방효과(감염확진: 시험군 30명, 대조군은 101명)
* 예방율(%) = 100 x (1 - (백신접종군 중 확진자율) / (위약접종군 중 확진자율))
투여 간격에 따른 예방효과 등을 분석했을 때 간격이 넓을수록 예방효과 및 면역반응이 증가하는 경향을 나타냈습니다.
* 투여간격별 예방효과: 4∼8주(52.57%), 9∼12주(68.89%), 4∼12주(60.86%)
또한 백신군에서는 코로나19와 관련한 중증발현·입원·중환자실 이용·사망이 발생하지 않았으나 대조군에서는 4명이 입원했습니다.
* 중증: WHO 임상증상척도 6등급 이상(고효율 산소요법 필요 이상)
(면역원성 평가) 백신효과를 예측할 수 있는 간접 지표로서 백신 투여 후 몸 안에 생성되는 항체의 종류와 양 등의 면역반응을 2,398명에게서 평가했습니다.
코로나19 바이러스 항원과 결합하는 항체의 양을 나타내는 ‘결합항체가’는 백신 2회 투여 후 503배가 증가(투여 전 대비)했으며 투여 전과 비교했을 때 항체가가 4배 이상 증가하는 ‘혈청전환율’을 보인 대상자는 99% 이상이었습니다.
* 항체가 : 어떤 항원에 대하여 대응하는 항체의 역가(측정값)
* 혈청전환율 : 백신접종 전 대비 항체가가 4배 이상 증가하는 시험대상자의 비율
바이러스 입자표면에 결합하여 바이러스의 감염성을 중화시킴으로써 예방효과를 유도할 수 있는 ‘중화항체’의 경우 백신 2회 투여 후 8.5배(투여 전 대비) 증가했으며 대상자의 79% 이상에서 혈청전환율이 나타났습니다.
<< 안전성 >>
안전성 평가는 4건의 임상시험에 참여한 2만 3,745명(백신군 1만 2,021명, 대조군 1만 1,724명)에게서 이루어졌으며 분석대상의 평균 연령은 41.8세로 비만·심혈관계·호흡기계 등에 기저질환이 있는 사람은 35.8%(8,510명), 만 65세 이상 고령자는 8.9%(2,109명) 포함됐습니다.
주사부위 통증 등 백신접종 후 예측되는 이상사례는 백신군 약 87%(2,781/3,203), 대조군 약 74%(2,170/2,934)가 발생했고 증상은 대부분 경증에서 중간 정도 수준이었으며 발생률은 전반적으로 1차 투여 때 보다 2차 투여 때가 감소했습니다.
* 예측되는 이상사례: 주사부위 통증, 오심, 발열, 두통, 근육통, 관절통 등 백신 투여 후 예상되는 이상반응으로 투여 후 7일간 조사
* 예측되는 이상사례 조사 대상자수(6,137명) : 백신군(3,203명), 대조군(2,934명)
* 예측되는 이상사례(1차 투여 84.5% 대비 2차 투여시 64.9%)
또한 백신 투여 후 예측되지 않은 이상사례(투여 후 28일간 조사)는 백신군 약 38%(4,539/12,021명), 대조군 약 28%(3,266/1만 1,724명)가 발생했으며 이상사례 증상은 대부분 경증에서 중간 정도 수준이었습니다.
* 백신군에 나타난 가장 흔한 예측되지 않은 이상반응: 주사부위 통증, 두통, 근육통, 발열, 피로, 오한, 권태 순으로 나타남
아울러 임상시험 기간 중 백신군 0.7%(79명), 대조군 0.8%(89명)에서 중대한 이상사례가 보고됐으며, 백신군에서 백신 투여와 관련성을 배제할 수 없는 중대한 이상사례로는 발열(1건)·횡단성척수염(1건) 등이 있었습니다.
* 횡단성척수염 : 면역매개반응으로 인하여 척수에 발생한 염증으로 인해 생기는 다양한 증상들의 총칭
백신투여 후 과민반응으로 나타날 수 있는 아나필락시스반응과 코로나 증상 악화 등의 이상반응은 나타나지 않았습니다.
* 아나필락시스 : 항원-항체 면역반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전신반응
<< 만 65세 이상의 고령자에 대한 효과 및 안전성 평가 >>
만 65세 이상 고령자의 예방효과(660명)와 안전성(2,109명)을 평가한 결과, 고령자 백신 투여군과 대조군에서 각 1건씩의 코로나19가 발생했으며 백신군과 대조군 모두 입원·심각한 질환 등이 발생하지 않았습니다.
면역원성 평가에서는 백신을 투여한 고령자에게서 결합항체와 중화항체가 생성됐으며 성인군(18~64세)과 비교 시 혈청전환율은 큰 차이를 보이지 않았습니다.
* 혈청전환율: 결합항체가(성인 99.3% 대비 고령자 100%), 중화항체가(성인80.7% 대비 고령자 64%)
안전성의 경우 예측되거나 예측되지 않은 이상사례 발생률은 성인군과 비교했을 때 유사하거나 낮은 수준이었으며 약물과 관련된 중대한 이상사례는 발생하지 않았습니다.
* 예측되는 이상반응: 성인(87.7%) vs 고령자(82.4%), 예측되지 않은 이상반응: 성인(39.2%) vs 고령자 (24.6%)
3. 자문 내용 및 결과
검증 자문단 회의에서는 ‘아스트라제네카코비드-19백신주’ 임상시험 자료 등을 바탕으로 투여용량, 간격 및 고령자에서의 효과 등을 심도있게 논의했습니다.
<< 백신 투여량 >>
임상시험 중 일부 시험대상자가 1차 저용량(표준용량의 1/2수준) 투여 후 2차 표준용량이 투여되었음을 고려해 신청투여 용량인 표준용량 2회 투여가 적절한지 여부를 자문했습니다.
* 표준용량(5×1010 vp, virus particle), 저용량(2.2×1010 vp)
검증 자문단은 다음 사항을 고려할 때 계획된 임상시험에서 효과성이 확인된 표준용량으로 2회 투여하는 것이 적절하다고 판단했습니다.
고려사항은 ▴임상시험에서 계획된 투여용량이 표준용량이었고 ▴저용량군과 표준용량군에서 1차 투여 시 예방효과는 표준용량군이 더 높았으며 ▴저용량군과 표준용량군 간에 투여간격·대상자연령 등이 달라 예방효과를 단순 비교하는 것은 적절하지 않으며 ▴저용량군 대상자수가 적어 군간 비교가 제한적인 점 등입니다.
<< 백신 투여 간격 >>
1차와 2차 백신 투여 시 간격이 넓을수록 예방효과가 높게 나타나는 경향이 있음을 고려할 때 4~12주가 적절한지 여부에 대해 자문했습니다.
검증 자문단은 ▴1차 접종 후 12주까지 효과가 지속된 점 ▴브라질에서 수행된 주요 임상시험에서 4∼12주로 투여하였을 때 예방효과를 확인한 점 등을 근거로 신청된 투여 간격이 적절하다는 의견이었습니다.
다만, 허가 후 임상 현장에서 사용 시 투여 간격에 대해서는 전문가 자문 등을 거쳐 구체적인 가이드라인을 제시할 필요가 있다고 권고했습니다.
<< 만 65세 이상 고령자에 대한 효과성 및 안전성 >>
고령자군의 자료가 제한적임을 고려하였을 때 고령자에게 백신 투여가 적절한지 여부에 대해 자문했습니다.
다수의 전문가들은 ▴임상시험계획이 만 18세 이상 대상자에서 유효성 및 안전성을 확인하도록 설계된 점 ▴만 65세 이상을 포함한 전체 대상자에서 예방효과가 확인된 점 ▴백신 투여 후 면역반응이 성인과 유사한 점 ▴안전성 프로파일이 양호한 점 등을 종합적으로 고려할 때 참여 대상자 중 고령자 수가 적다는 이유만으로 고령자에 대한 투여를 배제할 수 없다는 의견이었습니다.
소수 전문가 의견으로 고위험군인 고령자에 대한 자료가 부족해 예방효과가 입증되지 않았으며, 면역원성에서의 혈청전환율은 성인과 차이가 없으나 항체가가 65세 미만의 성인에 비해 낮고 면역원성 반응과 예방효과와의 상관성이 확립되지 않았으므로 임상 등 추가적인 결과 확인 후 허가사항에 반영하는 것이 바람직하다는 의견이 있었습니다.
<< 안전성 등 기타 >>
임상시험에서 발생한 이상사례와 관련해 검증 자문단은 임상시험에서 안전성 프로파일(경향성)은 허용할 만한 수준으로 판단되나 횡단성 척수염을 포함한 신경계 관련 이상반응 발생에 대해서는 허가 후 모니터링이 필요하다는 의견을 제시하였습니다.
또한 검증 자문단은 임신부 투여와 관련하여 ‘임신기간 중에는 투여하는 것을 권장하지 않는다’고 자문하였으며, 수유부에서는 ‘이 백신이 모유 중으로의 분비 여부에 대해서는 알 수 없다’는 내용을 허가사항(사용상의 주의사항)에 기술할 것을 제안하였습니다.
검증 자문단은 위와 같은 의견을 종합해 현재 진행중인 임상시험에 대한 최종 결과보고서와 미국에서 진행 중인 임상시험에 대한 중간 분석자료를 허가 후에 제출하는 것을 조건으로 허가할 수 있다고 자문했습니다.
4. 허가·심사 관련 이번 주 계획
식약처는 코로나19 치료제·백신의 허가심사 과정에 있어 다양한 전문가 의견을 수렴해 객관성과 투명성을 확보하는 한편, 철저한 허가·심사가 이뤄질 수 있도록 노력하겠습니다.
(백신) 식약처는 (주)한국아스트라제네카의 ‘아스트라제네카코비드-19백신주’와 관련하여 품질자료 등 심사를 진행하고 이번 ‘검증 자문단’ 자문회의를 통해 얻은 전문가 의견, 효능·효과(안) 및 권고사항과 심사 결과를 종합해
고령자에 대한 임상자료가 제한적인 상황에서의 고령자 사용 여부 등을 포함한 신청 품목의 안전성, 효과성, 허가 시 고려해야 할 사항 등에 대해 2월 4일(목)에 식약처 법정 자문기구인 ‘중앙약사심의위원회’에서 자문받고, 그 결과를 당일 공개할 예정입니다.
(치료제) 식약처는 ㈜셀트리온 ‘렉키로나주’와 관련한 품질자료 등 검토를 진행하고 ‘코로나19 치료제 안전성·효과성 검증 자문단’과 이번 ‘중앙약사심의위원회’ 자문을 통해 얻은 전문가 의견, 효능·효과(안), 권고사항 등을 종합해 2월 5일(금)에 개최 예정인 ‘최종점검위원회’를 통해 ‘렉키로나주’의 허가 여부를 최종 결정하고, 그 결과를 당일 공개할 예정입니다.
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